來源 | 瞪羚社、科創板日報、浙商醫藥等
導語：國內在醫藥的創新水平、布局深度仍遠落后于海外巨頭們，國內目前領先的企業中短期或只能獲得較小價值一塊蛋糕。
3月13日，歐洲藥品管理局（EMA）發布官方聲明表示，諾和諾德生產的索馬魯肽降糖針諾和泰（Ozempic） 將面臨較長時間的短缺，預計這種短缺將持續整個2023年。
藥管局補充稱，雖然這一藥品的供應仍將繼續增加，但不確定何時才能到滿足市場需求的地步。該機構還要求醫生優先為糖尿病患者注射諾和泰，而不是將其作為減肥藥物出售。
【資料圖】
據了解，諾和泰是總部位于丹麥的跨國藥企巨頭諾和諾德研發生產的一款可注射處方藥，藥物名為司美格魯肽（Semaglutide）。
而公司旗下的另一款減肥針Wegovy所用的藥物也是司美格魯肽，但劑量不同，專攻減肥適應癥。
根據諾和諾德贊助的研究結果，服用Wegovy的實驗參與者平均體重減輕15%，約34磅，并且體重下降了14個月后仍趨于穩定；而接受安慰針注射的對照組平均減重約為2.5%，略低于6磅。
在多位好萊塢演員的“帶貨”刺激下， Wegovy去年的銷售額翻了兩番，達到62億丹麥克朗（8.92億美元），幫助諾和諾德成為歐洲市值第二大的公司，僅次于LVMH。另在全球制藥公司中，諾和諾德的市值也排名第二，僅次于強生公司。
值得一提的是，去年10月，特斯拉CEO埃隆馬斯克在社交媒體回復網友時表示，除了禁食，Wegovy也是他減肥的秘訣之一。此前這位世界首富因其度假照被嘲諷肥胖，但之后他在公開活動中出現了“暴瘦”的變化。
雖然Wegovy尚未在歐洲的大部分地區推出，但鑒于其在美國市場的火熱需求，可能占據更多司美格魯肽的比例，進而導致“姐妹產品”諾和泰出現嚴重短缺。
EMA強調，諾和泰只能在該地區用于治療病情未控制的2型糖尿病患者，“其他用途都可能危及這些患者的生命和健康。”
中國藥企如何布局減肥藥市場？
國內藥企目前在減肥市場上有兩種技術路線，一種是像華東醫藥發起專利上挑戰，一種是進行跟隨創新研發。
司美格魯肽同類藥物利拉魯肽首先進入“內卷”，由于專利到期使得競爭激烈，截至2022年7月國內已經有17家開發利拉魯肽的藥企（含原研廠商）。
目前進度最快的是華東醫藥(SZ:000963)，糖尿病、減重適應癥分別在2021年9月和2022年7月獲得CDE受理，進度第二位則是萬邦醫藥，處于三期臨床階段。
來源：Insight數據庫
司美格魯肽的專利期到2026年3月，國產仿制藥物上市至少還要三年時間。
2021年6月，中美華東向國家知識產權局提出了諾和諾德司美格魯肽專利無效宣告請求。2022年9月，上述專利全部被裁定無效。面對這一判決，諾和諾德稱，已向北京知識產權局提起上訴。
截至目前，該起上訴暫未有結果，預計需要到2025年才有終審結果。
來源：風云藥談
業內人士提到：研發一個比司美格魯肽更好的GLP-1激動劑，目前難度還是比較大的。
禮來GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑Tirzepatide已經在三期頭對頭臨床中戰勝索馬魯肽，正在開展多個三期臨床，包括1.25萬人的心血管安全性研究。
鑒于雙靶點減肥藥物優異的臨床研究數據，雙靶點或三靶點已經成為后索馬魯肽時代GLP-1的主要研發方向。
例如華東醫藥早在2021年6月引進日本SCOHIA公司的GLP-1/GIP雙靶點激動劑SCO-094在中國、韓國、澳大利亞等25個亞太國家和地區權益，并在近日擴大了合作范圍，買斷了SCO-094及衍生物的全球商業化權益。
信達生物與禮來在中國合作開發GLP-1/GCGR雙重激動劑分子，目前已經處于臨床三期階段。
在已公布的臨床Ib期隊列數據顯示：給藥16周后，10mg隊列中接受該藥治療的受試者平均體重較基線下降7.62kg（百分比降幅9.5%）；給藥12周后，9mg隊列中接受該藥治療的受試者平均體重較基線下降9.23kg（百分比降幅11.7%）。
同類藥品減重數據（非頭對頭）∶12周時，Semaglutide（GLP-1）2.4mg，減重6.5kg，降幅6%。Tirzepatide（GLP-1/GIP）15mg，減重9.0kg，降幅8.5%。
除了下游創新藥、生物類似藥的研發，司美格魯肽等GLP-1的火爆，正帶動上游肽類原料藥和CDMO企業迎來新機遇。
司美格魯肽仍有大量潛力可挖。近年司美格魯肽除二型糖尿病適應癥以外，不斷擴張到減重、糖尿病合并慢性腎臟病、心血管病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿爾茨海默癥等領域，銷售峰值遠未到天花板。
其次，司美格魯肽的原料藥生產技術壁壘較高，以往供給也以進口為主；2021年底諾和諾德合作CMO企業的GMP出現問題，一度中斷了美國Wegovy的供應，也導致司美格魯肽的供不應求。
司美格魯肽的制備方法又可分化學法和生物法，司美格魯肽是含有31個氨基酸殘基的中長肽。
如果用化學法制備，需要用到固相合成法，缺點在于必須每個片段過量投料，成本高，純度相對較低，不易規模化生產。
生物法步驟則較短，通過基因重組技術，利用酵母生產獲得索瑪魯肽主肽鏈，再側鏈修飾主肽鏈后連接剩余短肽，生產能力不受限制，無殘留溶劑，純度高。
諾和諾德、禮來采用的合成方法均為生物法。
2023年1月，蘇州天吉生物（生物法）、江蘇諾泰生物（化學法）兩家藥企注冊申報的司美格魯肽原料藥，已經獲得NMPA受理。
海外申報層面，國內有湃肽生物、賽諾邦格、諾泰生物、深圳健元等廠商已激活美國DMF證書。
從減重降糖藥的布局中可以清楚地意識到，國內在這方面的創新水平、布局深度仍遠落后于海外巨頭們，國內目前領先的企業中短期或只能獲得較小價值一塊蛋糕。
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